结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率位居全球第二，发病率位居第三。然而，其确切的发病机制尚未完全阐明。因此，迫切需要探索CRC的分子机制和揭示新的特异性癌症治疗靶点。

核酸感应模式识别受体（PRRs）是一组识别DNA或RNA的先天免疫受体。它们主要包括Toll样受体（如TLR3、7、8、9）、AIM2样受体（如AIM2）、cGAS、STING、RIG-I样受体（如RIG-I、MDA5、LPG2)、DExD/Hbox核酸解旋酶[例如DEAH-box解旋酶9（DHX9）、DEAH-box解旋酶36（DHX36）和DEAD-box解旋酶21（DDX21）、DEAD-box解旋酶60（DDX60）]，和Z-DNA结合蛋白1（ZBP-1或DAI）。一些核酸感应PRRs，如TLRs、AIM2和STING，已被证明参与了各种肿瘤的发生发展。其中，DHX9也称为核DNA解旋酶II或RNA解旋酶A（RHA），是能够解旋RNA和DNA双链体以及异常多核苷酸结构的DExH-box解旋酶家族的成员。已经证明DHX9具有大量相互作用的伴侣分子，包括蛋白质、环状RNA和microRNA。此外，已发现DHX9通过桥接转录辅因子和RNA聚合酶II（RNAPolII）或直接结合特定的启动子在转录中发挥积极作用。此外，还有大量证据表明DHX9在翻译调节DNA复制和维持基因组稳定性、microRNA生物发生和加工、以及RNA加工和转运等方面发挥重要作用。

由于DHX9参与多种细胞过程，这也意味着其失调可能会产生严重影响。已有研究证据表明，DHX9与多种人类疾病有关，包括癌症、病毒感染和自身免疫性疾病。根据之前的报道，DHX9通过与EGFR或CBP/p相互作用增强癌基因的转录以促进肿瘤发生和癌症转移。此外，还发现DHX9通过与长链非编码RNAHIF1A-AS2或蛋白L1TD1结合参与调节癌症干细胞的自我更新。尽管越来越多的证据表明DHX9是致癌作用的驱动因素，但也有一些报告暗示它具有抗肿瘤活性。它能够促进肿瘤抑制基因p16INK4A的转录，与肿瘤抑制基因BRCA1相互作用，并挽救IRES介导的p53翻译，表明DHX9可能具有肿瘤抑制特性。总之，DHX9与肿瘤发生之间的关系是复杂和有争议的。

越来越多的证据表明，核因子kappaB（NF-κB）是一种促炎转录因子，在癌症的发生和增殖中起着关键作用。据报道，NF-κB激活不仅参与结肠炎相关癌症（CAC）的发展，还参与散发性CRC的发展。组成性NF-κB激活通过增加抗细胞凋亡蛋白（例如Survivin和Bcl2）可导致细胞增殖，防止肿瘤前期的清除，以及最终的细胞转化。此外，NF-κB可能通过介导参与细胞增殖（如CyclinD1、D2和D3）、血管生成（如VEGF、COX2）和转移（如Snail、MMPs）的重要靶基因的表达而促进CRC的进展。值得注意的是，DHX9与p65和RNAPolII相关，可增强NF-κB介导的几种细胞因子（例如，CXCL8、IFN-β和TNF）的转录激活，从而保护宿主免受DNA病毒感染。然而，这些相互作用是否在肿瘤发生和癌细胞转移中发挥作用仍有待阐明。

有研究表明，抑制DHX9的表达可在不影响正常细胞功能的情况下对癌细胞造成致命性损伤，表明它是一种安全有效的肿瘤治疗靶点。此外，DHX9在CRC患者肝脏异种移植物来源的两种细胞系中过表达，表明DHX9可能对CRC具有一定的促进作用。然而，DHX9在CRC中的功能和机制仍然不清楚。

近日，CellularandMolecularLifeSciences（IF9.）期刊在线发表了题为DHX9contributestothemalignantphenotypesofcolorectalcancerviaactivatingNF-κBsignalingpathway的研究论文。报道了DHX9通过激活NF-κB信号通路参与CRC恶性表型形成的分子机制，暗示DHX9可能是预防和治疗CRC患者的潜在治疗靶点。

炎症通常是由核酸感应PRRs的激活引起的，这可能导致CRC的发展。在之前的研究中，研究人员鉴定了一系列在CRC动物模型或患者中差异表达的核酸感应PRRs。为了进一步研究它们的功能以及靶向这些受体是否可以抑制肿瘤发生，研究人员首先通过高通量siRNA文库筛选鉴定出DHX9作为CRC的显著增殖促进因子。具体的，针对每个基因设计3个独立的siRNA并构建siRNA筛选文库，然后在96孔板中将其转染到HCT细胞；48h后，将CRC细胞与EdU混合2h。使用4%多聚甲醛固定HCT细胞，1μg/mLDAPI染色10分钟。随后采用高通量筛选系统分析CRC细胞的荧光图像和增殖比例。在筛选系统中，抑制CRC细胞增殖率≥50%的siRNA被认为是抑制肿瘤的候选靶点（进行三个独立的筛选实验）。

Fig1.高通量siRNA文库筛选鉴定致癌核酸感应PRRs

此外，研究人员发现DHX9过表达与CRC患者的总生存期和无病生存期缩短呈正相关，并且发现DHX9在CRC细胞系、临床CRC组织和结肠炎相关结直肠癌（CAC）小鼠模型中过表达。DHX9的上调与临床随访CRC患者的组织病理学分化程度、肠壁浸润深度和淋巴结转移呈正相关。

Fig2.DHX9作为CRC中的致癌分子

接着，研究人员通过功能获得性和缺失性实验发现DHX9在体外促进CRC细胞增殖、集落形成、抗凋亡、迁移和侵袭。此外，利用异种移植小鼠模型和肝转移小鼠模型证实了DHX9的强制过表达增强了体内CRC的生长和转移，而DHX9缺失则产生了相反的效果。

Fig3.DHX9促进结直肠癌细胞肝转移

最后，机制研究显示：一方面，DHX9增强p65磷酸化，促进p65核易位以促进NF-κB介导的转录活性。另一方面，DHX9与p65和RNA聚合酶II（RNAPolII）相互作用以增强NF-κB（如Survivin、Snail）下游靶标的表达，从而增强CRC的恶性表型。

Fig4.DHX9在协调CRC恶性表型方面的工作模型示意图

总之，研究结果表明DHX9可能是预防和治疗CRC患者的潜在治疗靶点。然而，DHX9如何调控NF-κB易位的确切分子机制仍有待进一步研究。进一步探索DHX9在肿瘤发生和NF-κB通路激活中的作用，可能为CRC的有效治疗提供新的见解。

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