英文题目：DysbioticgutmicrobiotacausestransmissibleCrohn’sdisease-likeileitisindependentoffailureinantimicrobialdefence

中文题目：肠道菌群失调导致透壁性克罗恩样回肠炎

发表时间：年

期刊名：GutIF：14.

样品类型：肠道内容物/微生物样品

实验方法：将TNFdeltaARE和野生型小鼠分别在普通（conventional，CONV)、限菌（specificpathogen-free，SPF）和无菌（germ-free，GF）环境下饲养；通过16S和LCMS技术，分别进行微生物多样性和宏蛋白的分析；然后对GF小鼠抗菌治疗及微生物移植，研究疾病进展；免疫荧光和基因表达方法分析潘氏细胞。

实验结果：GF-TNFdeltaARE小鼠不发生肠道炎症，抗菌治疗CONV-TNFdeltaARE小鼠可减轻回肠炎症，不影响直肠炎症，这一结果表明疾病进展和定位是微生物依赖的；SPF-TNFdeltaARE小鼠随着抗菌抵抗逐渐进展成回肠炎；16S和宏蛋白组分析结果显示炎症小鼠中细菌菌落发生特异性组成和功能变化。GF-TNFdeltaARE小鼠移植有害细菌引起溶菌酶和cryptdin-2表达缺失，而人CD疾病相关大肠杆菌LF82则不引起回肠炎。

研究结论：本文为肠道微生物在慢性回肠炎疾病进展中的重要作用及导致潘氏细胞功能损伤提供了证据。

CD与溃疡性结肠炎（UC）是肠道炎症疾病（inflammatoryboweldisease，IBD）的主要两种。CD通常在回肠位置发病，而UC在结肠，但现有的研究中前者缺乏有效的小鼠模型。IBD疾病与肠道微生物关系密切，IBD病人通常伴随肠道菌群紊乱。另有研究显示潘氏细胞功能变化影响克罗氏病的回肠炎进展。本文建立了敲除TNFAU-rich(adenosin-uracil)elements(ARE)从而导致Tnf介导的回肠端透壁性炎症的小鼠模型，并分析抗菌及不同微生物环境下的小鼠肠道微生物变化，研究回肠炎疾病进展与肠道微生物的关系。

建立回肠炎研究的TNFdeltaARE小鼠模型→不同肠道微生物小鼠模型微生物多样性分析→不同回肠炎疾病进展阶段（无炎症NR和有炎症响应R）小鼠肠道微生物宏蛋白分析→发现微生物组成及其蛋白组差异与回肠炎进展的关系和对潘氏细胞的功能影响→免疫荧光和基因表达分析验证；内容参考下图。

（1）TNFdelataARE小鼠模型分析结果显示回肠炎症疾病存在细菌依赖，且TNFdelataARE小鼠模型是可以用于评价回肠炎的动物模型。

注：图A和B为CONV和GF的野生型（WT）和ARE缺失小鼠模型回肠炎得分统计和HE染色结果，图C为CONV、抗菌处理、抗菌处理后2周、4周、6周的小鼠粪便16S分析结果

（2）肠道菌群紊乱影响潘氏细胞功能。潘氏细胞染色结果显示，随着疾病进展，lysozyme（绿色）缺失、UEA-1（红色）表达上调。

（3）肠道微生物紊乱，蛋白表达谱发生变化，影响回肠炎进展。PLS分析无结肠炎（NR）小鼠和结肠炎高响应（R）小鼠蛋白表达谱聚类结果显示两者蛋白水平上差异明显。

进一步分析这些差异蛋白的COG功能，发现参与代谢、细胞过程和信号通路的蛋白在两组样本间有显著差异。

（4）微生物移植后分析潘氏细胞变化，进一步说明了肠道微生物通过影响潘氏细胞透壁性，进而影响回肠炎疾病进展。

本文报道了TNF介导CD样慢性炎症的动物模型，肠道微生物紊乱引起透壁性。证明了肠道微生物环境对于IBD病人预后的影响，为临床治疗提供了理论依据。TNFdelataARE小鼠是研究CD样炎症疾病的合适动物模型。

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