脂肪干细胞的优势及临床应用
一直以来，脂肪组织都被认为是一个能量储存器官、最大的内分泌器官、软组织填充物和吸脂后的废弃物质，脂肪组织更新很缓慢，它和骨髓组织一样，均起源自中胚层。
今天我们要聊的是，让人避之唯恐不及的脂肪组织里，其实蕴藏着巨大的宝藏——发挥重要临床治疗潜力的脂肪干细胞。脂肪组织存在于所有的哺乳动物和部分非哺乳动物体内，主要分布在皮下组织、腹膜内区域以及多种重要器官表面。年，科学家们首次描述并提出“脂肪前体细胞”（preadipocyte）的概念；年，美国加州大学洛杉矶分校医学院Zuk教授团队首次在体外验证了脂肪干细胞的多潜能性。
脂肪源性干细胞（adiposederivedstemcells，ADSC）被认为是一类来源于脂肪组织的间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSC），具有自我更新与多种分化潜能，通过分离培养可以在体外稳定增殖，在特定的诱导条件下，可以被分化诱导为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、神经细胞等。
脂肪干细胞的分离培养
脂肪干细胞的发展历程
脂肪组织除了含有成熟的脂肪细胞,还包含大量的脂肪干细胞、血管相关细胞、神经相关细胞以及免疫细胞。脂肪组织通过胶原酶消化离心后得到的血管基质成分（stromalvascularfraction，SVF）是一群混合细胞，包括脂肪干细胞、内皮细胞、免疫细胞等，SVF贴壁培养后得到的细胞称为脂肪干细胞，为贴壁生长的梭形细胞，常常表达CD31-CD34+等分子标记。
我们了解一下脂肪干细胞的研究历史：
在年和年，Wassermann等就对前脂肪细胞进行过描述。
年，Hausberger提出了前脂肪细胞或称脂肪间充前体细胞的概念，他认为脂肪组织中含有一种类似成纤维细胞样的贴壁细胞，体积小、分化程度低、比脂肪细胞耐受力对创伤和缺氧更好。
年，Rodbell等采用蛋白酶消化和梯度离心法，从脂肪组织中分离得血管基质片段成分，对其进行分析发现，含有成纤维细胞，肥大细胞等。
年，证实这种“前脂肪细胞”在条件培养基培养时候可以向脂肪细胞转化。
年，Zuk等首次从抽脂术抽取的脂肪组织中分离获得一种具有多向分化潜能的细胞，与骨髓间充质干细胞形态相似的，将其命名为脂肪干细胞(adipose-derivedstemcells,ADSCs)。
Yoshimura等人发明了细胞辅助的脂肪移植技术（CLA）。通过增加移植脂肪中血管基质片段（SVF）细胞的浓度，从而提高了移植脂肪的存活率。在-年，对例患者实施了CLA手术。结果显示，患者对移植后皮肤的自然纹理、柔软度、软组织填充后的塑形等都很满意。
年，鲁峰等通过纯物理方法提取SVF-gel，虽然有产量低（15%）的不足，但未添加外源性胶原酶，提高了临床应用的安全性。
脂肪干细胞，因其来源于脂肪组织，可以通过常规的吸脂术中获取。同时，具有免疫源性低、不涉及伦理问题等优势，获得了越来越多临床研究者的青睐。
脂肪细胞的采集位置
脂肪干细胞的作用原理
目前公认的脂肪干细胞作用机制有两种：
第一，ADSCs进入人体后，在适宜的成脂微环境下进行分化实现组织修复再生；
第二，ADSCs具有免疫调节作用，其通过与免疫细胞的直接作用或旁分泌的作用，影响免疫细胞的分化和活化，重建机体的免疫平衡。通常两种机制是同时发挥作用的。
一、组织修复作用
在损伤修复中，ADSCs不可以分化成脂肪细胞，而且可通过旁分泌作用调节损伤组织周围的微环境，从而起到促进损伤组织愈的合作用。补充脂肪细胞移植后，ADSCs分化为体积较大的成熟脂肪细胞，补充损伤坏死的脂肪细胞，是保障移植后长期疗效的关键。因此，可以作为填充物或者混合脂肪组织用于乳房重建、隆胸、面部年轻化或者增生性瘢痕的治疗。有研究显示如果将ADSCs和脂肪组织混合后填充，可以提高脂肪组织移植的存活率。单纯的脂肪移植没有ADSCs介导的细胞内外环境，容易出现脂肪颗粒吸收、液化、感染等并发症。ADSCs可增加了移植物的自我修复和减少脂肪吸收。改善移植物血供建立血供是脂肪移植成功的关键。有研究表明，ADSCs在一定的微环境中，可分化为血管内皮细胞。在低氧条件下，ADSCs分泌更丰富的细胞因子，可促进血管生长、抑制细胞凋亡、抗缺血、抗炎修复的作用。二、免疫调控作用
对于一些免疫系统疾病，比如如系统性红斑狼疮、银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）等，脂肪干细胞可以通过调节T细胞的表达以及分泌细胞因子，如IDO1、IL-10、IL-6等在治疗中发挥重要作用。此外，ADSCs的旁分泌效应也是调节免疫微环境，促进组织修复的一个重要因素。脂肪干细胞的临床应用及相关药物
全世界针对脂肪干细胞的临床研究方兴未艾，截至年6月，在ClinicalTrials.gov网站上注册的脂肪干细胞临床研究项目已达项，排名前三的地区分别是北美、欧洲和东亚。
目前已完成的临床试验主要涉及以下病种：再生修复相关疾病，如面部整形、疤痕修复、肝再生修复、喉管成型、血管内皮再生等。自身免疫相关疾病，如风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、脊髓侧索硬化症、糖尿病等。心脑血管病，如慢性心梗、中风等。神经系统疾病，如脊髓损伤、脑神经损伤。脂肪干细胞的治疗疾病类型
IBD：炎症性肠病；SF：颅骨骨折；OA：骨关节炎；SA：皮肤老化；MI：心肌梗死；CLF：慢性肝衰竭；IPF：特发性肺纤维化；AKI：急性肾衰竭
年1月，一向以严苛著称的韩国食品药品监督管理局（KFDA）正式批准Cuepistem?用于治疗复杂性克隆恩氏并发肛瘘，这是KFDA批准上市的首个脂肪干细胞治疗药物。
首个脂肪干细胞治疗药物Cuepistem?
Cuepistem?前后经过了5年的临床试验，最终通过了KFDA的审批。
自上市以来，Cuepistem的安全性与临床疗效进一步得到充分认证。数据显示，患者早期接受Cuepistem治疗，可延迟或甚至不需要进行复杂肛瘘治疗手术。Cuepistem通过麻醉状态下缝合瘘管后，直接将细胞均匀注射到瘘管中，以达到治疗目的。
年03月26日，日本制药巨头武田（Takeda）与比利时干细胞公司TiGenix联合宣布，欧盟委员会（EC）已批准Alofisel（darvadstrocel，前称Cx），用于瘘管对至少一种传统或生物疗法反应不足的非活动性/轻度活动性管内克罗恩病成人患者复杂性肛周瘘的治疗，这使Alofisel成为欧洲市场首个获得集中上市许可批准的异体干细胞疗法。
Alofisel是一种局部给药的异体扩增脂肪干细胞（eASCs）疗法，美国FDA于年10月授予了Alofisel治疗CD患者CPF的孤儿药地位。
治疗复杂性肛周瘘的脂肪干细胞药物Alofisel
国际上脂肪干细胞药物及其适应症
根据国家药品监督管理局药品审评中心的信息，年6月至今，共有2款脂肪间充质干细胞新药注册申报获受理，通过受理的脂肪干细胞新药涉及的疾病均为膝骨关节炎。
国家药品监督管理局药品审评中心通过注册申报受理的2款脂肪间充质干细胞新药
脂肪干细胞应用的展望与挑战
目前关于ADSCs的研究已开始由基础研究向临床应用转化，相比于其他间充质干细胞，ADSCs具有以下优势：
取材方便，最常用的取材部位为腹股沟皮下脂肪，取材过程创伤小，易于被患者接受；
免疫原性弱，移植排斥反应发生率低，相对更安全；
来源于（自体）脂肪，故更具有伦理学优势；
ADSCs在创伤修复治疗中可提高愈合速度、减少红斑和色素沉着，也可以减少纤维化及瘢痕形成。
虽然ADSCs取材容易培养方便，但干细胞不同于普通药物，ADSCs真正规模化的应用于临床治疗疾病，仍有许多问题亟待解决。不同研究单位其制备方法和质量控制有差异，因此需要建立ADSCs标准化的培养体系、特异性分子标记物、标准化的质量控制体系。
一、提高脂肪干细胞临床治疗的疗效
选择合适来源的脂肪干细胞及其亚群这是干细胞临床治疗方案中，为达到最佳疗效首先要考虑的重要因素。不同来源的脂肪干细胞虽然形态相似，但其生理学特性却有一定差异。通常年轻供者的脂肪干细胞比年老供者的疗效更佳。
即使是同一来源的脂肪干细胞也存在着异质性。即分离所得的脂肪干细胞是含有多种细胞亚群的混合细胞群。有研究表明，CD73+的脂肪干细胞亚群的免疫调节能力比CD73-的要强。因此，选择合适的亚群才能发挥最好的生物学效应。
保证干细胞的有效治疗剂量干细胞必须保持强大和持久的战斗力，才能在人体内发挥作用。换言之，就是干细胞输注入人体后必须要达到足够的细胞数量并维持一定的作用时间，才能达到最佳的治疗效果。
研究人员在临床前研究中，可通过采用细胞示踪等技术在观察活体动物内干细胞的分布以及代谢途径，来确定细胞治疗的剂量和治疗的频次。
干细胞的输注途径
输注途径也是影响疗效的重要因素之一。干细胞的输注途径主要有：静脉输注、鞘内注射、局部注射（膝关节腔内、糖尿病足周边等）。根据不同的病种可选取单一的注射方式，也可以多种方式并用。
二、注重干细胞制剂的时效性
只有活力满满的细胞才能发挥最强的战斗力。因此，制备好的干细胞制剂应尽快发放到临床，若条件允许最好当天制备当天输注。同时，在制剂运输的每个环节都需要做好质控，除了实验室和临床的及时交接，在运输中要做好温度的实时监控，注意避光，减少碰撞和震荡。
Developing-Regulatory-Framework-for-Stem-Cell-Therapeutics-will-be-the-Key-Fa.html
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