原发灶不明的IV期黑色素瘤伴脑转移一例
需考虑的试验
目前还没有随机临床试验评估前期手术与采用全系统治疗的常规治疗相比的作用。然而，大量的前瞻性试验和回顾性数据表明，前期手术可能比前期系统治疗有好处，或者至少比单独系统治疗有益处。
在SWOG研究中，对64例完全切除转移的患者进行了前瞻性随访；3年和4年生存率分别为36％和31％，这表明能够接受手术的IV期疾病患者与历史对照组相比具有生存优势[10]。在多中心选择性淋巴结清扫术试验一（MSLT-I）的长期随访期间，有名患者发生了远处转移，其中有名接受了手术治疗。接受过远处转移性黑色素瘤手术的患者的中位生存期为15.8个月，未接受手术的患者的中位生存期为6.9个月[11]。尽管在医学上更适合手术的患者中存在一些偏差，但在这些研究中，手术带来的持续生存率提高使得需要更多的前瞻性试验来比较前期手术和系统治疗。
SWOG研究是一项积极招募的国际试验，其随机选取了患有III期和IV期可切除黑色素瘤[12]的患者，分别给予帕博利珠单抗新辅助治疗和前期手术。所有患者均接受帕博利珠单抗辅助治疗；主要终点为无事件生存期。这项试验不仅将评估新辅助治疗在转移性黑色素瘤中的作用，而且可能会提供迄今为止最有效的数据，以证明在系统治疗有效的当下，手术对于转移性黑色素瘤患者的作用。需要说明的是，这项试验排除了发生CNS转移的患者，而且这些患者中几乎不包含参与前述试验的患者。考虑到CNS转移患者的生存期较短，仅对需要诊断或缓解CNS转移患者施予手术治疗是合理的。
具体案例考虑因素
本例患者具有包括脑、肺在内的多处全身转移灶，手术在治疗方案中发挥了不可或缺的作用。最初的手术确定了黑色素瘤的诊断，由于在诊治时尚无明确的脑外疾病证据，因此患者应适当接受辅助放疗和系统治疗。当肺部出现疾病进展时，手术具有诊断复发和治疗性切除的双重目的。去除所有显著且具有临床意义的已知疾病后，患者可在相当长的一段时间内不接受系统治疗。
本病例强调了外科医生需要参与IV期黑色素瘤患者护理的方方面面。
需考虑的指南NCCN年的皮肤黑色素瘤指南指出，立体定向放射治疗（SRS）被视为一种可接受的黑色素瘤转移护理标准。患者的矢状窦旁腔为5.51cm3，因此建议放射剂量为30Gy，分5个次进行（图2）。在该年轻患者身上，选择改变放射剂量来限制晚期副作用的风险，特别是辐射诱发的坏死。未提供全脑放疗（WBRT）以最大程度地降低神经认知影响的风险，因为没有证据表明它能改善此类患者的总体生存率。图2.放射治疗计划。该患者接受了5次6灰度的大分割立体定向放射治疗。需考虑的试验
由于MRI的特征尚不明确，且患者先前未被诊断出黑色素瘤，因此对现有脑部病变的鉴别非常广泛。因此在我们的病例中，需行切除术以方便诊断。一项较早的前瞻性随机试验比较了活检后WBRT与手术切除后WBRT（36Gy，分为12次）对单一脑转移的疗效，发现手术切除的效果如下：1）中位生存期从15周延长至40周（P.01），2）局部复发率由52％降至20％（P.01），3）神经系统死亡的时间从26周延长至62周（P.01），4）功能独立时间从8周延长至38周（P.01）[13]。同时，建议通过手术安全切除较大的病灶（通常约3.5cm）以及那些继发于肿块效应而诱发神经系统症状的病灶。Patchell等人[14]证实，对于单一脑转移灶，手术后增加放疗能改善对肿瘤腔的控制，并防止其他肿瘤在脑部的进展。术后复发率为46%。联合放疗后，这一比率显著改善，直接降至10%。WBRT还将发生额外脑转移的可能性从70％降至18％，但是如上所述，它可能会造成显著的后遗症，因此不是首选的方法。
Aoyama等人[15]将名患者随机分为两组，分别接受SRS和WBRT治疗。两组间的总体生存率无差异。因此，研究者认为仅使用SRS而不提供WBRT可以接受，特别是考虑到WBRT的相关毒性。Chang等人[16]在一项研究中进一步证实了这一担忧，即随机选取有≤3个脑转移的患者，分别接受SRS单独治疗或联合WBRT治疗。他们的试验表明，联合WBRT可在不延长总体生存率的情况下降低神经认知功能。
具体案例考虑因素
术前和术后的核磁共振用于评估脑转移的总切除率和放疗计划的目的。患者必须按治疗计划在切除术后2至4周接受MRI。届时，术后腔的体积将减小，在按放疗计划进行实际扫描前后发生。在施行放疗的情况下，全身放疗的时机是需要考虑的重要因素。放疗可能与新兴的免疫治疗剂以及BRAF抑制剂相互作用；因此，在接受放疗的同时，应通过多学科探讨进行仔细协调。
在本病例中，我们选择同时进行放疗和双免疫检查点治疗，希望这一结合在包括少数患者在内的临床前工作的基础上具有协同作用[17]。一项临床前研究表明，放疗、抗CLTA-4联合抗PD-L1治疗将通过不同的机制促进肿瘤反应和抗黑色素瘤免疫。
未来的黑色素瘤试验应探索包括放疗在内的免疫治疗联合方案。对于正在接受抗PD-1治疗的患者，我们支持同步放疗的做法。我们机构的一些早期回顾性数据表明，同步进行抗PD-1治疗和SRS似乎是安全的[18]。我们目前正在进行SRS和帕博利珠单抗的前瞻性试验（clinicaltrials.gov识别码NCT），旨在评估该联合治疗的安全性。
关于同步使用放疗和双重检查点抑制剂，目前的数据有限，应根据具体情况进行处理。对于BRAF抑制剂（BRAFi）治疗，由于担心增加毒性，建议避免同步采用放疗和BRAFi治疗。我们通常在放疗前1至3天停止BRAFi治疗，然后在放疗完成后1至3天恢复BRAFi治疗。
SRS之后，患者在4到6周后被带回进行SRSMRI，随后每3个月扫描一次。SRS的主要问题是放射性坏死。该患者在治疗1.5年后确实出现了放射性坏死以及新发癫痫。短期服用类固醇和抗癫痫药即可成功解决这一问题。
在实验室工作、诊所和治疗预约之间，护士经常处于与患者沟通和初次接触的第一线。远程医疗护理以及借助患者门户进行交流，成为患者向临床医生报告毒性的日益普遍形式[19]。患者也可通过预约护理亲自就诊。该患者首选的沟通方式是通过门户信息。
最初，患者开始接受伊匹木单抗3mg/kg联合纳武利尤单抗1mg/kg治疗。在任何患者接受首剂免疫治疗之前，护理人员都有机会强调最常见的副作用以及对患者构成最高临床风险的副作用，无论它们的发生率如何。
针对所有的免疫疗法，尤其是这种双免疫联合治疗，护理团队应该将大量时间用于对患者的直接教育，提醒他们有关免疫疗法可能诱发结肠炎的情况。这不仅是一种经常报道的毒性，而且如果不治疗，会导致住院、肠穿孔和脓毒症[20]。护士应尽早提供信息，以预防结肠炎的后期并发症，并强调早期向临床小组报告腹泻的重要性。患者在首次腹泻发作时就被告知这一点，并通过患者门户网站进行了宣传。
在接受化疗或其他形式治疗的许多肿瘤患者中，腹泻方案可能有所不同。通过免疫治疗，我们评估腹泻患者的方法可帮助早期诊断自身免疫性结肠炎。应利用类似的评估问题，包括
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