白癜风用什么药涂抹 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/“和周老师一起学KEGG通路”系列持续更新中，继上一期周老师分享过cAMP通路的简介以及在kegg通路中的位置、cAMP通路的简要结构、cAMP直接调节的下游通路（文章链接：《第一个发现的细胞内第二信号——cAMP信号通路（上）》），本期将继续介绍PKA蛋白以及调节的下游通路，更有基迪奥客户相关经典文献解析，一起来看看吧。PKA蛋白以及调节的下游通路PKA激酶的构成以及与cAPM的调控关系 cAMP通路又叫做PKA通路，因为PKA是cAMP最重要的下游靶蛋白。PKA是cAMP依赖的蛋白激酶(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)，一般认为,真核细胞内大部分cAMP的作用都是通过活化PKA，从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体,其中两个是调节亚基(regulatorysubunit,简称R亚基)，另两个是催化亚基(catalyticsubunit,简称C亚基)。在大多数哺乳类细胞中，至少有两类蛋白激酶A，一类存在于胞质溶胶(I型)，另一类结合在质膜、核膜和微管上(II型)。PKA全酶没有活性，在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。图1PKA全酶构成以及被cAMP解离活化的过程如果你在GeneCards数据库搜索“PKA”，那么会得到以下的结果。一共涉及7个基因，包括三个PKA催化亚基基因（PRKACA、PRKACB、PRKACG）和个PKA调节亚基基因（PRKAR1A/B，PRKAR2A/B）。图2在GeneCards数据库中搜索PKA的结果在kegg数据库中没有提到的一点是PKA通过一种叫做AKAPs(A-激酶锚定蛋白)的骨架蛋白定位在特定的细胞位置上。通过这个骨架蛋白，PKA、相关其他调控蛋白和PKA底物可以聚集在一起，并由cAMP激活对底物的磷酸化效应。AKAP同样是一个蛋白家族，在人体内有10多个拷贝，其异常会导致PKA下游通路异常导致疾病。图AKAP作为结构蛋白可以调节PKA的细胞定位以及磷酸化作用另外，cAMP、PKA与PDE之间也会形成闭环的负反馈机制。如下图，cAMP激活PKA的催化活性后，PKA却会激活PDE，从而水解cAMP。这个负反馈机制自动形成了“刹车”系统，从而保证细胞不会持续处于cAMP信号激活的状态。图cMAP-PKA-PDE的负反馈环PKA激酶的靶蛋白以及下游通路蛋白激酶PKA激活的下游通路十分丰富，但可以从个维度进行分类：①调节转录调控PKA直接或者间接活化转录因子，从而激活下游转录。对应在kegg图中，粗虚线是细胞核膜，呈现了下游转录因子对DNA转录的调控作用。图中呈现了若干种组织/细胞中的PKA调控作用。在海马神经元(Hippocampalneuron)中，PKA可以通过Rap1激活的MAPK途径间接激活或者直接激活转录因子CREB(cAMP-responseelementbindingprotein，环磷腺苷效应元件结合蛋白)，启动转录的下游基因包括BDNF、fos、jun。其中BDNF在发育过程中，促进外周和中枢神经系统的选定神经元群体的存活和分化，参与轴突生长、寻路以及树突生长和形态的调节。而FOS则可以与JUN家族蛋白质二聚化，形成转录因子复合物AP-1，然后调控海马神经元的超兴奋性、细胞的死亡/存活。在胚胎成纤维细胞(embryonicfibroblast)中，PKA通过磷酸化抑制GLI的转录因子活性，从而抑制刺猬通路(Hedgehogsignalpathway)的信号。 在青春期前(prepubertal)的睾丸支持细胞(sertolicell)里，PKA则可以通过激活明星转录因子IkB、NFKB、SOX9，来增加抗苗勒管激素(AMH)的分泌。在肝细胞(hepatocyte)中，PKA通过活化PPARα，来增加酰基辅酶A氧化酶ACO的编导，从而促进脂肪酸的β氧化。在血管平滑肌细胞里，PKA则可以通过磷酸化抑制NF-AT的转录活性，降低PAR1(凝血因子ⅱ凝血酶受体)的表达，从而调节血栓形成反应。图5PKA调节的下游转录调控②细胞生理生化调节 Kegg图这个部分展示了PKA下游非转录因子途径对生病生理生化状态的调节。PKA具有抑制细胞凋亡的作用。在PIK-AKT通路，我们提起过BAD具有促凋亡的作用。而PKA对BAD的磷酸化，则可以抑制BAD的促凋亡活性。在白色脂肪组织的脂肪细胞(Adipocyte)中，PKA可以活化脂肪酶E(HSL)，促进将储存的甘油三酯水解为游离脂肪酸，发挥脂类分解作用(Lypolysis)。这是脂肪细胞释放储存的能量的主要途径。在内皮细胞(endotheliacell)和平滑细胞中，PKA可以抑制小G蛋白Rho(RHOA),从而最终调节肌球蛋白MLC，来松弛肌细胞。在心肌细胞中(cardiacmyocyt)，PKA可以通过调节肌钙蛋白(TnI)和心脏磷蛋白(PLB)来调节心肌细胞Lusitropy（松弛）和Inotropy（收缩）。kegg图中，就展示了在心肌细胞的肌质网(sarcoplasmicreticulum)内，PKA通过蛋白磷酸化,如与肌浆网Ca2+转运有关的收缩蛋白受磷蛋白(PLB)及Ca2+通道蛋白(RyR2)等的磷酸化，可加速离子的跨膜转运，缩短动作电位时程，增强心肌舒缩功能，从而维持心肌的正常节律。
图6③调节细胞膜跨膜离子转运PKA还可以直接通过对细胞膜上的通道蛋白、转运蛋白以及受体的磷酸化，调节钙、钾、钠、氯等离子的跨膜转运，从而调节胰腺分泌(pancreaticsecretion)、胆分泌(bilesecretion)以及中枢神经系统的长时程增强作用(long-termpotentiation)。其中涉及的通道蛋白、转运蛋白以及受体蛋白包括：钙电压门控通道蛋白(VDCC)，ATP酶质膜Ca2+转运蛋白(PMC)，钙释放激活钙通道蛋白(SOC/ORAI)，ATP酶钠钾离子转运蛋白,氯离子通道蛋白(CFTR)，离子型谷氨酸受体AMPAR和NMDAR。图7基迪奥客户相关经典文献从上文介绍，我们可以看出cAMP通路在各类组织、各类细胞中起着非常广泛的作用，在很多文章中我们可以看到这个通路的身影。基迪奥合作客户年的发表在cell的单细胞测序文章《MucosalProfilingofPediatric-OnsetColitisandIBDRevealsCommonPathogenicsandTherapeuticPathways》就重点提及了cAMP通路。这篇文章的背景：儿童期发病的结肠炎(Pediatric-onsetcolitis)和儿童炎症性肠病(pediatricinflammatoryboweldisease,PIBD)的发病率逐年增加，该类疾病反复发作、治疗无效率且费用昂贵。中、重度结肠炎的发病年龄较PIBD普遍偏低，且发病率大幅高于PIBD，但目前仍不清楚儿童期结肠炎是否是导致PIBD及成人炎症性肠病的风险因素。文章作者团队发现PIBD患儿外周血血小板计数异常，应用抗血小板的传统药物双嘧达莫（商品名：潘生丁）对某些患儿有明显的治疗作用。双嘧达莫片的主要作用除了可以抑制血小板，还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，那么从药理学的角度看，cAMP通路是必须
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