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炎症性肠病“达标治疗”:能否更进一步达到“疾病清除”？

文献来源:ExpertRevGastroenterolHepatol.Aug18:1-11.

炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），具有进展性疾病特征，从长远来看会导致肠道损伤。

目前已知，表面的临床症状不能可靠反映潜在炎症的严重程度。相反，可衡量的客观指标应该作为判断疾病严重程度的标准。

传统的治疗理念主要将症状控制/改善作为治疗目标，但是即使在症状缓解后仍然会潜在的（亚临床）炎症活动进而导致肠道损伤，因此需要更强有力的治疗目标。

在IBD疾病领域，“达标治疗”（T2T）的原则是通过尽早控制疾病的活动，来降低肠道功能障碍、限制疾病进展并改善长期预后。

因此，建议根据客观疾病改善指标，对治疗方案进行优化，直到达到特定治疗目标为止。对疾病活动的严格控制，是做出正确治疗决定的关键。

最近，有学者提出了UC“疾病清除”的概念。疾病清除定义为：症状缓解+内镜黏膜愈合（MH）+组织学愈合（HH）。

本文旨在对IBD“达标治疗”的最近证据进行综述，比较“达标治疗”和更严格的疾病管理方案（如疾病清除），讨论在常规临床实践中采用这种治疗策略的局限性和优势。

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一、克罗恩病达标治疗

目前，内镜检查是评估CD疾病缓解的基础。

实际上，《选择IBD治疗目标（STRIDE）》专家共识指出，内镜缓解的意思是内镜下溃疡病变消失，可以用内镜评分作为标准，对应于：

当前的荟萃分析研究，支持将内镜下黏膜愈合作为CD的治疗目标。

研究数据显示，CD患者接受治疗后如果在首次内镜评估时可以达到黏膜愈合，那么在超过50周的随访区间内，93.5%患者可以维持黏膜愈合，93％不需要手术，68.9％可以一直保持临床缓解。

另外一项被称为“TopDownStepUp”的前瞻性队列研究，完整评估了CD患者黏膜愈合（SES-CD评分为0）的长期预后。

在治疗第2年达到黏膜愈合的患者中，随访第3年和第4年时持续保持无激素缓解的比例达到70％的患者依然保持着持续；而治疗第2年内镜下疾病活动（SES-CD评分1-9分）的患者，这一比例仅为27.3％（P=0.03）。

此外，之前Schnitzler等人对位CD患者进行了长期随访，发现那些治疗12周达到内镜愈合（无可见溃疡）的患者，腹部大手术和住院风险显著下降。

另一方面，约30％CD患者的病变局限于小肠，似乎没有看到内镜愈合对这类患者的显著获益。提示内镜下疾病评估对这类患者可能是不够的。

但是，通过影像学检查（包括肠道超声、CT肠造影和磁共振肠造影[MRE]）可以评估肠道的全壁愈合，这被认为是CD的补充治疗目标。

在临床试验中，基于常规磁共振结果的磁共振活动指数（MaRIA），已经成为评估CD治疗效果的金标准。

磁共振肠造影（MRE）的准确性很高，评估黏膜愈合的能力可与内镜媲美。

回顾性研究数据已证实，达到影像学全壁愈合的患者，在治疗1年时的住院率、手术率和治疗强化率方面均有大幅降低。

CD患者接受内镜检查的时间点至关重要。建议在治疗开始后至少3个月以后，最好在6到9个月之间进行首次内镜评估。

目前已充分证实，CD患者能否获得黏膜愈合具有明显的时间依赖性。内镜检查时间过早，观察到黏膜愈合率较低。

最后，治疗药物监测（TDM）有助于识别需要强化药物剂量或转换治疗的患者。

目前已证明，无论是抗-TNF药物和抗-整合素药物，基于TDM强化治疗可诱导CD患者更高的黏膜愈合率。

二、能否达到克罗恩病“疾病清除”

除临床缓解和内镜愈合以外，还需要进行组织学评估，以判断“疾病清除”的问题。

关于CD组织学愈合的研究很少。由于活检采样、病变异质性和全消化道病变部位，组织学愈合（Histologicalhealing）尚未被广泛纳入CD临床试验的疗效终点。

现有研究中，采用哪种CD组织学愈合的定义仍存在分歧。

组织学愈合通常基于组织学评分进行评估，每个评分都有不同的阈值，来代表组织学缓解。

抗-TNF药物治疗CD的研究主要基于临床缓解，绝大多数试验没有评估“疾病清除”的问题。

之前一项评估CD患者接受阿达木单抗（ADA）维持治疗的回顾性多中心研究显示，32％患者在维持治疗期间组织学炎症迹象消失，但需要较高的药物谷浓度。药物浓度≥12.2μg/mL是组织学改善的独立相关因素（P=0.）。

回顾性研究和前瞻性研究，提供了维得利珠单抗（Vedolizumab，VDZ）治疗中重度活动性CD的“疾病清除”证据。

根据Robarts组织病理学指数（RHI），CD患者接受维得利珠单抗治疗第26周，获得内镜愈合的肠段中，高达91％同时达到了组织学愈合。

最近的一项回顾性病例对照研究显示，回肠型CD患者内镜和组织学疾病活动的一致性达62％（k=0.）。

总之，CD组织学愈合仍需要深入研究。目前尚不清楚在不同治疗方案下实现CD组织学愈合的患者比例，并且对于CD组织学愈合的明确定义尚未获得广泛共识。

上述数据表明，组织学愈合应作为CD的辅助治疗目标，而非单独的治疗目标。

三、克罗恩病达标治疗：真实临床实践

目前，还缺少克罗恩病“达标治疗”的真实临床数据。在临床实践中，许多因素可能会限制“达标治疗”策略的应用。

对于临床应答的评估，患者报告（PRO）是经过验证的标准化问卷，用于衡量患者的疾病状态和治疗应答。

当前，PRO正在被纳入临床试验标准，但还并未在常规临床实践中广泛使用。

实际上，PRO是日常临床实践中实施“达标治疗”策略非常有效的工具。

之前的CD疾病活动评分（CDAI）不是客观标准，也无法从患者的角度捕捉疾病影响，而且使用复杂耗时。

而PRO中纳入了患者社交和情感方面的内容，是临床评估非常好的补充。未来需要更多的证据来证明PRO在治疗决策（优化治疗或转换治疗）方面的价值。

为了在真实的临床实践中使用PRO评估CD疾病活动，需要对患者和医生进行培训。

更重要的是，在临床实践中“达标治疗”更深层次整合主观疾病判断（症状）和客观疾病依据（炎症病变），使临床试验的结果得到更好的解释。

最近，一项荷兰的医生调研项目发现，不到一半的消化科（47.3％）医生表示CD的主要治疗目标是实现和维持深层缓解（症状、炎症标志物和内镜缓解）。

对于黏膜愈合，66％定义为肉眼观察“黏膜正常”，18.1％使用CDEIS评分，9.6％使用SES-CD评分。

同一项研究中，有22.6％的消化科医生认为组织学缓解可以作为IBD的潜在治疗目标，39.5%的医生认为，IBD“深度缓解”应该包括组织学缓解。

考虑到结肠镜检查和磁共振肠造影（MRE）的成本和侵入性，有研究在60例CD患者中比较了肠道超声与MRE和内镜检查的准确性，显示肠道超声对溃疡病变的敏感性和特异性分别为92％和％。

在现实临床实践中，肠道超声可用于CD诊断，可以降低内镜检查侵入性风险，同时降低费用。

无论是“达标治疗”还是“疾病清除”，对不同CD治疗目标的准确定义和验证，有助于该治疗策略和目标能更广泛地被应用。

未完待续，敬请期待本文第三部分：溃疡性结肠炎“达标治疗”和“疾病清除”

（本文仅供个人学习）

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