美国食品和药物管理局（FDA）年8月批准JAK1抑制剂乌帕替尼Rinvoq（upadacitinib）每日一次口服15mg治疗对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。标志着对JAK蛋白激酶家族具有选择性的第二代JAK抑制剂正式在风湿性疾病的治疗中登场。

Rinvoq的获批，基于全球进行的五项SELECTIII期研究的数据：

——SELECT-EARLY研究：在未接受过MTX的患者中开展，治疗第12周，Rinvoq15mg治疗组有52%的患者达到ACR50缓解，MTX治疗组为28%。

——SELECT-MONOTHERAPY研究：在MTX-IR患者中开展，治疗第14周，Rinvoq15mg治疗组有68%的患者达到ACR20缓解，继续接受MTX治疗的患者中为41%。

——SELECT-COMPARE研究：在MTX-IR患者中开展，治疗第12周，Rinvoq15mg+MTX治疗组有71%的患者达到ACR20缓解，安慰剂+MTX治疗组为36%。

——SELECT-NEXT研究：在传统合成疾病修饰抗风湿药物应答不足或不耐受（csDMARD-IR）患者中开展，治疗组第12周，Rinvoq15mg+csDMARD治疗组有64%的患者达到ACR20缓解，安慰剂+csDMARD治疗组为36%。

——SELECT-BEYOND研究：在生物制剂应答不足或不耐受（biologic-IR）患者中开展，治疗第12周，Rinvoq15mg+csDMARD治疗组有65%的患者达到ACR20缓解，安慰剂+csDMARD治疗组为28%。

Upadacitinib治疗银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、特应性皮炎（AD）、溃疡性结肠炎（UC）的III期临床研究正在进行中。此外，upadacitinib也正被评估治疗强直性脊柱炎。目前，upadacitinib还没有在中国上市，但是却把替尼药这一热点提升到了的一个新的高度。

让替尼类药物为大家熟知的不是医学上取得的奇效，而是《我不是药神》这部电影。电影里几万块一瓶的“格列宁”在现实里名叫格列卫，它还有一个名字：甲磺酸伊马替尼。但是全球首个上市的JAK抑制剂却不是伊马替尼，而是年上市的ruxolitinib(芦可替尼，商品名Jakafi/Jakavi/捷恪卫)，由诺华和Incyte公司联合开发，主要抑制JAK1和JAK2，用于治疗中高危骨髓纤维化患者，又在年和年分别获批真性红细胞增多症和12岁及以上患者的类固醇难治型急性移植物抗宿主病(GVHD)。芦可替尼于年3月在中国获批进口。

替尼（后缀-tinib）即酪氨酸激酶抑制剂（PKIproteinKinaseInhibitor），是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用。激酶是一种将磷酸基团添加到底物分子上的酶，这个过程被称为磷酸化。蛋白磷酸化是调控细胞分裂、代谢、信号转导等大量细胞过程的关键环节。人体内存在大约多种蛋白激酶(如VEGFR、EGFR、BTK、CDK、Akt等)。还有脂质激酶(PI3K、PI4K、SK等)和碳水化合物激酶(己糖激酶)等。有50%以上的细胞功能受激酶调控。蛋白激酶种类有很多，根据其底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类、接收γ-磷酸基团的氨基酸不同，PK可分为酪氨酸PK、丝氨酸/苏氨酸PK和组氨酸/精氨酸PK等多种类型。其中丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶又可分为以下几类：

1）蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）即cAMP依赖性蛋白激酶。全酶存在胞浆，被cAMP激活后，催化亚基可①调节代谢；②调节离子通道；③调节其他信号转导途径的蛋白；④进入细胞核调节基因表达。

（2）蛋白激酶C即Ca2＋和磷脂依赖的蛋白激酶，受Ca2＋、DAG和PS激活。根据其活化需不需要Ca2＋、DAG和PS分为11种亚型。PKC底物非常广泛，包括参与信号转导的底物，如表皮生长因子受体、胰岛素受体、T细胞受体（TCR）、Ras、GTP酶活化蛋白等；参与代谢调控的底物，如膜上的通道和泵；调节基因表达的底物，如转录因子、翻译因子、S6K、Raf激酶等。

（3）钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）包括肌球蛋白轻链激酶（myosinlightchainkinase，MLCK）、磷酸化酶激酶、CaMKⅡ等。

（4）CMGC组蛋白激酶，包括脯氨酸依赖性激酶（prolinedepedentkinase，PDK）；酪蛋白激酶Ⅱ（caseinkinaseⅡ，CKⅡ）家族。PDK包括细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclindepedentkinase，CDK）家族；丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族；糖原合成酶激酶3（glycogensynthetasekinase3，GSK3）；CDK样激酶（CDK-likekinase，CLK）家族。

（5）蛋白激酶G，即cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP–dependentproteinkinase，PKG），以cGMP为变构剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。

（6）G蛋白偶联受体激酶，有肾上腺素受体蛋白激酶；ARK相关激酶和视紫红质激酶等。

（7）核糖体S6激酶（S6K），包括S6KⅠ和S6KⅡ，能催化核糖体S6蛋白磷酸化。

（8）整合素连接激酶，整合素连接激酶（intergrin-linkedkinase，ILK）可直接磷酸化PKB/Akt，其活性依赖PI3K。

（9）DNA依赖性蛋白激酶，DNA依赖性蛋白激酶（DNA-depen-dentproteinkinaes，DNA-PK）可磷酸化许多核蛋白，包括核受体、转录因子、DNA拓扑异构酶和RNA聚合酶Ⅱ等。DNA-PK可发生自主磷酸化，其催化亚基和Ku蛋白都依赖于DNA和ATP而磷酸化。

如此多的激酶几乎参与了所有生命活动的调节，激酶抑制剂或者激动剂在疾病治疗中的前景也非常广阔，是目前新药研发最大的一类热门靶点。而某种蛋白激酶出现问题就会引发某种疾病，对症的抑制剂能控制疾病的发展或预防其发生。

激酶抑制剂是一类重要的药物，可阻断某些与疾病相关的酶的活性，如癌症和炎症性疾病。迄今为止，全球已上市的替尼类产品有20多种，绝大部分用于抗肿瘤。如：Bcr-Abl抑制剂主要针对慢性粒细胞白血病；VEGFR抑制剂主要针对肾癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌；PDGFR抑制剂主要针对胃肠道间质瘤、软组织肉瘤；EGFR、ALK抑制剂主要针对肺癌；HER2抑制剂主要针对乳腺癌；B-Raf、MEK抑制剂主要针对恶性黑色素瘤；JAK抑制剂主要针对类风湿性关节炎、骨髓纤维化等。

JAK(Januskinase)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK，得名于罗马神话中名为Janus的天门神，其具有两副相背的面孔，分别望着过去和未来。JAK既与上游的受体作用，又与下游的蛋白质作用，这种承上启下类似于Janus神承前启后。JAK介导的信号通路包括3个关键部分：细胞表面的细胞因子受体、JAK和下游蛋白。细胞因子(cytokine)，如多种干扰素(IFN)和白介素(IL)，与细胞表面的受体(cytokinereceptor)结合，使与受体胞内结构域结合的JAK靠近。此外，JAK中除了有活性的激酶域(kinasedomain)，还有没有活性而有调控活性的假激酶域(pseudokinasedomain)，这又类似于Janus神相背的两面性。JAK家族成员中，JAK-STAT通路将胞外的细胞因子信号传导至核内，从而影响细胞的增殖、分化、生存和活化。

JAK-STAT通路异常主要与免疫相关疾病或癌症相关。JAK家族包括4个成员：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于人体各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞、T细胞中。JAK家族的4个成员分别与不同细胞因子受体结合(存在交叉)，传导不同的细胞因子信号，从而与不同的疾病相关：JAK1主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；JAK2与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；JAK3主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；TYK2主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

不同JAK亚型及其抑制剂

一代非选择性JAK抑制剂

如诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来（Astellas）的peficitinib、JapanTobacco/ToriiPharmaceutical的迪高替尼（delgocitinib）等均已获批上市。

二代选择性JAK抑制剂

先期获批上市的JAK抑制剂ruxolitinib(芦可替尼)、tofacitinib(托法替布)和baricitinib(巴瑞替尼)的选择性相对较低，后续获批的JAK抑制剂则改善了选择性，力求在保持疗效的同时降低毒副作用。年8月，新基的高度特异性JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib）与艾伯维JAK1选择性抑制剂Rinvoq（upadacitinib）同日被宣布获得FDA批准上市，分别用于治疗成年骨髓纤维化和RA患者。这两项批准也标志着对JAK蛋白激酶家族具有选择性的第二代JAK抑制剂正式登场。年9月，吉利德科学（GileadSciences）与合作伙伴GalapagosNV联合宣布，日本厚生劳动省（MHLW）和欧盟委员会（EC）批准其口服选择性JAK1抑制剂Jyseleca（filgotinib，mg和mg片剂）上市，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。但美国FDA此前拒绝批准Jyseleca的上市申请。

国内JAK抑制剂开发情况（来源：新浪医药）

Tofacitinib(托法替布，商品名Xeljanz/尚杰)是辉瑞开发的JAK1/JAK2/JAK3抑制剂，迄今为止，Xeljanz已在全球40多个国家获准上市。年2月，美国FDA还批准了每日口服一次的XeljanzXR（托法替尼，11mg缓释片）。托法替尼对JAK3的抑制活性是JAK2的20倍及JAK1的倍，对TYK2几乎无活性。年，托法替尼获批（FDA）用于治疗对甲氨蝶呤药物反应不佳的RA成人患者，托法替尼也是首个获批用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂，年，FDA批准了该药用于治疗对甲氨蝶呤或其他类似药物的反应不佳的，能导致关节痛和肿胀的另一个疾病——银屑病关节炎（PsA），年，FDA批准托法替尼用于溃疡性结肠炎的治疗，年09月FDA批准托法替尼用于≥2岁儿童和青少年治疗有活动性多关节病程的幼年特发性关节炎（pcJIA）。此次批准，是Xeljanz的第4个适应症，该药也成为美国第一个也是唯一一个获批用于治疗pcJIA的JAK抑制剂。年3月，枸橼酸托法替布片在中国获批进口，用于对甲氨蝶呤(MTX)响应不足或对其无法耐受的中重度活动性类风关节炎成年患者的治疗，可与MTX或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。

Baricitinib(巴瑞替尼，商品名Olumiant/艾乐明)，是可以每日口服一次的选择性、可逆性的JAK1/JAK2抑制剂，由礼来(EliLilly)和Incyte公司共同开发。年该药的上市申请在美国、欧盟和日本陆续提交，最早于年2月获得欧盟批准，作为单药或联合甲氨蝶呤(MTX)，用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)缓解不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。随后，该药于年6月在日本获批上述适应症。年7月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了艾乐明（巴瑞替尼片）2mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。这一获批大大缩短了新药上市后进入中国市场的时间。

年8月，fedratinib和upadacitinib被FDA同日批准上市，这标志着对JAK家族具有选择性的第二代JAK抑制剂的时代正式到来。新基(Celgene，已被BMS收购)高度特异性的JAK2抑制剂fedratinib(菲卓替尼，商品名Inrebic)获批用于治疗成年骨髓纤维化患者。该药对JAK2的抑制剂效果强于JAK1、JAK3和TYK2，能够抑制野生型和VF突变激活的JAK2的活性。此外，fedratinib对于FLT3也具有较强的抑制作用。艾伯维(AbbVie)的JAK1选择性抑制剂upadacitinib(乌帕替尼，商品名Rinvoq)被批准用于治疗类风湿关节炎。该药还有多个炎性疾病适应症在进行III期临床研究，包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和特应性皮炎。可能考虑到众多适应症带来的未来市场增长潜力，本文开篇提到的科睿唯安(Clarivate)预测upadacitinib将成长为一款重磅药物。

吉利德和Galapagos共同研发的filgotinib是另一个进入临床阶段的JAK1抑制剂，虽然体外测试显示对JAK2的选择性只有不到3倍，但在全血检测中有约30倍的选择性。相比而言，艾伯维的upadacitinib对JAK1的选择性比JAK2高75倍。Filgotinib对JAK2较高的抑制活性可能会导致贫血和凝血障碍。年9月，filgotinib(商品名Jyseleca)在欧洲和日本获得批准，作为单药疗法或与MTX联用，用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)响应不足或不耐受的中重度类风关成人患者。然而，该药在美国的上市申请在今年8月被FDA拒绝，要求更多的临床试验数据来排除男性生殖毒性，并且权衡风险收益比。

年03月美国食品和药物管理局（FDA）已授予评估口服JAK抑制剂Olumiant（baricitinib）治疗斑秃（alopeciaareata，AA）的突破性药物资格（BTD）。Olumiant的活性药物成分为baricitinib，该药是一种每日口服一次的选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂。Olumiant是获得监管批准治疗AD的第一个JAK抑制剂，同时也是治疗AD的第一个口服药物。Olumiant的活性药物成分为baricitinib，这是由Incyte发现的一种口服JAK1/JAK2抑制剂，由礼来通过Incyte的许可进行开发。当然作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗

国谈使替尼类药物治疗风湿性疾病进入百元每月的时代

除了国外研发的新药在国内上市的时间缩短之外，国家食品药品管理局做的最良心的一件事就是国家药品谈判，大幅度降低药品价格，从而减少药品的使用难度，使更多病人获益。

芦可替尼是年的抗癌药谈判中唯一谈判失败的品种(18种谈判成功17种)，但是在年11月国家医保药品谈判中被成功纳入，估计价格(医保谈判部分药品价格不公布)相对于原先(元，5mgx60片)将会有较大幅度降低。

托法替布在中国的化合物专利被正大天晴挑战，最终因说明书公开不充分，在年8月被宣布无效，为国产仿制药的开发破除了专利壁垒。截止目前，已经有5家国内企业的仿制药先后获批上市，依次为正大天晴、齐鲁制药、科伦药业、扬子江药业和先声东元。年8月，第三批全国药品集中采购中选结果公布，除扬子江药业的产品，其余4款枸橼酸托法替布片(5mg)国产仿制药中选，其中单价最低的为齐鲁制药(1.59元/片，28片包装的不到50元每盒，不到元每月的治疗费用)，最高的为科伦药业(7.15元/片)。

JAK抑制剂在创造医疗奇迹的同时，难免也会出现副作用。JAK抑制剂在较高剂量下，产生脱靶效应，引起感染、静脉血栓栓塞症（VTE）、血脂异常等不良反应发生。如今在FDA批准的3款JAK抑制剂在说明书中都加有黑框警告，托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。

年11月20号开始，医院药房开始执行4+7集采价格，中国托法替尼正式进入月花费百元时代。相信随着价格的亲民，中国医生对替尼类药物的使用将更有经验，替尼类药物也将创造更多的医疗奇迹。

健康科普，共同担当

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