碳水化合物磺基转移酶15靶向siRNA
今年8月份在线发表于欧洲炎症性肠病协会（ECCO）官方杂志《JournalofCrohn’sandColitis》的一篇文章题为“Phase1clinicalstudyofsiRNAtargetingcarbohydratesulfotransferase15inCrohn’sdiseasepatientswithactivemucosallesions”，报道了一种靶向抑制碳水化合物磺基转移酶-15（CHST15）的小干扰RNA（siRNA）在治疗活动期克罗恩病中的疗效。通讯作者KenjiSuzuki来自医院消化科。
CHST15又称N-乙酰半乳糖胺4-硫酸6-O-磺基转移酶（GalNAc4S-6ST），是一种II型跨膜的高尔基体蛋白，能够合成高度硫酸化的硫酸软骨素二糖亚基（E亚基），而这种物质能够结合机体多种功能蛋白和致病性微生物。之前有研究报道：在活动期克罗恩病人结肠中过硫化的硫酸软骨素（CS）的合成明显升高；克罗恩病病人粘膜下层过硫化的硫酸软骨素E亚基（CS-E）水平升高，能够促进胶原的形成并结合V型胶原。除此之外，CS-E还可以结合CD44、趋化因子如MCP-1/CCL2和SDF-1/CXCL12及生长因子如PDGF、TGF-b，提示这一物质可能参与了成纤维细胞的粘附、迁移和增殖。
黏膜愈合（mucosalhealing）是克罗恩病一个重要的治疗终点，而本文研究者认为，慢性炎症驱动下的纤维化病变阻碍了粘膜的正常愈合，而CHST15/CS-E这样一条通路可能在这其中发挥了重要作用，并且可能是治疗的有效靶点之一。在前期的研究中研究者发现，靶向抑制CHST15基因的siRNA可以抑制结肠炎小鼠的肠道纤维化、降低疾病活动度及促进肠粘膜愈合。因此，在本研究中，研究者首次在克罗恩病人身上对该药的安全性和疗效进行了验证。这是一个随机、双盲、安慰剂对照的一期临床研究。
18个具有内镜下活动病变（SES-CD评分在1-11分之间）、处于临床缓解期（CDAI小于）或轻度活动（-）的克罗恩病人参与了本项研究。病人在入组前均经传统治疗方式（美沙拉嗪、激素、硫唑嘌呤和TNF单抗）治疗达2个月以上但粘膜愈合差。人CHST15基因靶向抑制的siRNA由德国BioSpring公司合成（STNM01）。每个病人接受单次的STNM01治疗，治疗方式为：入组时在肠镜下选择溃疡最大的部位（如无溃疡病变则选择炎症最重的部位），在病变周围选取8处，经粘膜下层注射1mL/处STNM01（共8mL）。所有病人在治疗后的第7天、第30天进行回访。18个病人中9个为安慰剂对照组，另外9个病人每3个为一组，各接受2.5nM、25nM和nM的STNM01治疗（下图）。
治疗结局：在安全性方面，三种治疗剂量的STNM01均未出现明显的药物相关不良反应。在疗效方面，第7天的时候治疗组（n=9）有6个病人出现粘膜的愈合，其中2例nM治疗组的病人达到了完全愈合；在第30天时有7个病人出现粘膜愈合，其中有4个达到完全愈合。下图为25nM治疗组一例病人的肠镜表现，其之前对TNF单抗治疗无效。
在病理方面，在第30天时7个接受STNM01治疗的病人肠粘膜纤维化程度减轻，粘膜固有层炎症细胞浸润程度显著降低；而安慰剂治疗组的纤维化程度在第30天有所升高（下图）。18个入组病人中有11个接受了结肠镜的长期随访（6个为STNM01治疗组，5个为安慰剂组）。6个STNM01治疗的病人中有5个在1年后仍然保持着粘膜的持续愈合。
结论：本研究是第一个靶向抑制人体内CHST15/CS-E通路在克罗恩病中的临床研究，证实了内镜粘膜下层注射siRNA（STNM01）的安全性及有效性。毫无疑问，未来需要更多、更大型的临床研究来进一步证实局部注射STNM01的疗效，以及探索口服给药的可能性。
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