今天带来的是11-12月的《JCI》。

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标题：缺氧诱导因子信号传导在肺动脉高压的发病机理中的作用

摘要：肺动脉高压（PH）的特征是肺动脉重塑，随后可能导致右心衰竭和过早死亡。越来越多的证据表明，缺氧诱导因子（HIF）信号传导在PH的发病机理中起着重要的作用。肺动脉高压中HIF信号——除缺氧性疾病外，许多促PH因子（例如炎症，机械性拉伸，氧化应激和遗传易感性）均会聚集在HIF信号通路上，导致血管紧张度，血管生成，代谢和细胞存活率发生改变，从而导致肺血管和右心室重塑。

这篇综述总结了HIF同工型的调控及其在各种PH亚型中的影响，以及详尽阐明了条件和细胞特异性敲除小鼠的研究，这些研究揭示了该途径的作用。

还讨论了现在处在临床前状态的选择性HIF抑制剂，并提出HIF亚型特异性抑制作为PH和右心衰竭的新治疗策略。

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标题：精氨酸酶通过改变微生物组和代谢组阻碍了结肠炎的治疗

摘要：精氨酸酶1（Arg1）可将l-精氨酸转化为鸟氨酸和尿素，具有多种免疫调节作用。然而，Arg1在炎症性肠病（IBD）中的作用尚不清楚。在这里，我们发现Arg1的表达与IBD患者肠道组织的炎症程度相关。

在小鼠中，Arg1受到IL-4/IL-13和肠道微生物群的调节。在骨髓细胞和内皮细胞中缺乏Arg1的小鼠比WT小鼠从结肠炎中恢复得更快。这与血管密度降低、肠道菌群组成变化、髓样细胞浸润减少以及促进上皮愈合的腔内多胺积聚有关。

将KO小鼠的粪便微生物群转移至WT受体可改善肠道炎症，反之可阻止结肠炎的晚期恢复。因此，L-精氨酸的可用性增加以及肠道微生物群和代谢产物的改变是在没有Arg1的情况下加速结肠炎消退的原因。因此，L-精氨酸代谢可作为IBD患者临床干预的靶点。

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标题：抑制线粒体自噬在败血症期间驱动巨噬细胞活化和抗菌防御

线粒体自噬在细胞稳态中具有关键作用，但其对巨噬细胞功能和宿主防御的作用仍不清楚。

在这里，作者发现脂多糖（LPS）与IFN-γ结合通过炎性半胱氨酸蛋白酶1和11的STAT1依赖性激活，抑制巨噬细胞中的PINK1依赖性线粒体自噬，该过程会以线粒体ROS依赖性方式发生，触发经典巨噬细胞活化。

在多菌感染（盲肠结扎和穿刺）的小鼠模型中，PINK1缺陷型骨髓的过继转移或线粒体的药理学抑制作用促进了巨噬细胞的活化，从而有利于杀菌清除并提高了存活率。

在重症患者中发现败血症患者的血液单核细胞与非败血症患者相比线粒体被抑制。

总的来说，这项工作表明抑制线粒体自噬有助于激活髓样细胞并改善败血症的发生。

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标题：BIN2协调血小板钙信号在血栓形成和血栓炎症中的作用。

Ca2+进入通道（SOCE）是血小板中Ca2+内流的主要途径。Ca2+传感器——基质相互作用分子1（STIM1）通过与Ca2+通道Orai1和肌醇三磷酸受体（IP3R）形成点状结构来触发SOCE，从而将内膜/肌浆网连接到质膜。

在这里，我们确定了棒状结构域超家族成员-桥接器（BIN2）是STIM1和IP3R在血小板中的相互作用伙伴。血小板BIN2的缺失导致Ca2+释放和Ca2+内流减少。这些缺陷是IP3R功能受损与STIM1介导的SOCE通道激活缺陷相结合的结果，而Ca2+储存量和激动剂诱导的IP3生成没有改变。在动脉血栓形成和中风模型中，这种严重缺陷的Ca2+信号传导转化为受损的血栓形成和Bin2敲除小鼠的保护作用。研究结果证实BIN2是血栓形成和血栓炎症性疾病中血小板活化的中枢调节器。

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标题：X染色体上组蛋白脱甲基酶KDM5C的剂量决定了肥胖的性别差异

男性和女性的身体成分和脂肪分布不同。使用小鼠的性腺（卵巢和睾丸），发现X染色体补体与高脂饮食相结合会导致男性或女性性腺存在时体重增加。确定了可逃逸X染色体失活的基因Kdm5c的基因组剂量，是X染色体对肥胖影响的决定因素。

若将雌性小鼠中的Kdm5c基因剂量调节至雄性中通常存在的水平，可导致体重、脂肪含量和食物摄入降低，其程度与改变整个X染色体剂量相似。

在体外和体内，Kdm5c剂量都会影响参与细胞外基质重塑的基因表达，这对于脂肪细胞分化和脂肪组织扩张至关重要。

在人类中，也发现脂肪组织KDM5CmRNA水平和KDM5C遗传变异与体重有关。

这些研究表明，性别依赖性的Kdm5c剂量有助于脂肪细胞生物学中的性别差异，并突出了X逃逸基因作为女性生理的重要组成部分。

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标题：HUWE1介导炎症小体激活并增强宿主防御细菌感染的能力

关于炎性小体激活的调节机制尚不清楚。在这项研究中，我们鉴定了一种与AIM2相互作用蛋白E3泛素连接酶HUWE1，

该蛋白通过AIM2的HIN域以及NLRP3和NLRC4的NACHT域与蛋白相互作用。

为了探究Huwe1作用，作者在BMDMs中敲除了Huwe1，发现响应于诱导的NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体激活的作用，caspase1成熟、IL-1β释放和焦磷酸化减少。

此外，通过使用HUWE1抑制剂BI处理，小鼠和人类细胞中NLRP3、NLRC4和AIM2炎性小体的活化显着降低。

HUWE1介导AIM2、NLRP3和NLRC4的K27连锁多聚泛素化，导致炎症小体组装，ASC斑点形成和持续的caspase-1活化。

缺乏Huwe1的小鼠感染沙门氏菌、弗朗西斯菌或鲍曼不动杆菌后，细菌负担增加，caspase-1活化和IL-1β生成降低。

本研究为炎症小体激活机制以及针对细菌感染的潜在治疗靶点提供了见解

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标题：鞘氨醇激酶2限制T细胞免疫病理反应，但允许病毒持续存在

摘要：鞘氨醇激酶2（SphK2）生成鞘氨醇1-磷酸（S1P），这是一种已知的调控多种细胞过程的分子。在这里，我们证明SphK2在脑膜炎病毒感染过程中发挥功能，限制了T细胞免疫病理，从而有助于建立病毒诱导的免疫抑制和由此产生的病毒持久性。

在Sphk2缺陷（Sphk2-/-）小鼠中，病毒感染后会导致肾病，并通过T细胞介导的免疫病理反应-细胞增殖，导致死亡。口服SphK2选择性抑制剂可促进保护性T细胞应答并加速病毒的清除。结果表明，SphK2是用于控制持续性病毒感染的免疫治疗的潜在靶标。

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标题：肥胖个体脂肪组织氧合减少与胰岛素抵抗相关

在啮齿动物模型中进行的研究数据表明，脂肪组织（AT）氧合减少与肥胖引起的胰岛素抵抗的发病机理有关。在这里，评估了AT氧合对人AT生物学和胰岛素敏感性的潜在影响。

方法：肥胖和胰岛素敏感性严格分层的3组参与者：代谢健康的瘦人、代谢健康的肥胖症和代谢不健康的肥胖症。

通过增加血浆PAI-1浓度和减少脂肪组织BCAA分解代谢从而增加血浆BCAA浓度，有利于机体代谢改善；此外肥胖个体的脂肪组织氧合减少会促进胰岛素抵抗。

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标题：转录因子MEF2D在移植存活和抗癌免疫过程中维持效应了Foxp3+Treg细胞的激活

转录因子MEF2D在许多细胞类型的分化和适应性反应调节中很重要。我们发现，在T细胞中，MEF2D在Foxp3+Treg细胞中获得了新功能，

这是由于MEF2D从经典伴侣HDAC9中释放出来与Foxp3结合，该过程促进了Treg细胞的表型转换，调控了CD4+和CD8+T细胞的激活和B细胞的成熟。作者构建了Treg细胞中MEF2D敲除小鼠，发现敲除小鼠不能维持长期同种异体移植存活，说明在同基因模型中具有增强的抗肿瘤免疫性，但在正常条件下维持时仅显示出很弱的自身免疫性反应。

以上结果表明，MEF2D可以维持Foxp3+Treg功能，但不影响Treg基础作用，提示其适用于癌症治疗中的药物开发。

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