FDA批准新药用于治疗便秘型肠易激综合征

Lancet溃疡性结肠炎患者患结直肠癌的风险

NatureMedicine循环肿瘤DNA测序在晚期胃肠道肿瘤中的临床应用

替那帕诺（tenapanor）

替那帕诺（Tenapanor）是一种不被肠道吸收的、胃肠道钠/氢交换蛋白异构体3的小分子抑制剂。年9月，被FDA批准用于治疗成人便秘型肠易激综合征。

《T3MPO-1研究：替那帕诺治疗便秘型肠易激综合征的3期临床研究》AmericanJournalofGastroenterology，年2月(1)

　　这项三期试验评估了替那帕诺50mgbid治疗便秘型肠易激综合征的有效性和安全性。研究纳入例患者，随机分为替那帕诺组或安慰剂组，为期12周，然后进入4周的停药期。患者平均年龄45岁，81.4%女性。　　　　

　　替那帕诺治疗组有27%的患者6周以上、每周腹痛减轻30%且至少一次自主排便；安慰剂组仅18.7%（P=0.）。替那帕诺对腹部症状和整体症状也有改善（P0.05）。腹泻是最常见的不良事件，在12周的治疗期间，分别有6.5%和0.7%的接受替那帕诺和安慰剂的患者停药。

　　结论：替那帕诺50mgbid可改善了便秘型肠易激综合征的症状，总体耐受性良好，为便秘型肠易激综合征患者提供了一个潜在的新的治疗选择。

炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）由两大类疾病组成，溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）。溃疡性结肠炎特点是局限于结肠黏膜层的炎症复发与缓解交替出现，几乎均会累及直肠，并且通常向近端以连续性蔓延的方式累及结肠的其他部分。克罗恩病的特征是透壁性炎症和跳跃性病灶，导致管腔纤维化和狭窄，常见梗阻、窦道、穿孔。除了肠道症状外，可伴有口腔溃疡、关节炎、葡萄膜炎等。

IBD的发病机制尚不清楚，主要危险因素包括：发病年龄有15-40岁和50-80岁两个高峰期；犹太人中更常见；家族史；吸烟；富含精加工、油炸、含糖食物西方膳食模式；感染和抗生素使用等。

《3个前瞻性队列研究：饮食炎症的潜在和克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险》Gastroenterology，年9月(2)

　　研究分析了来自3个大型的、前瞻性、队列性研究的数据，目的是评价饮食炎症能对克罗恩病和溃疡性结肠炎的患病风险的影响。研究收集了护士健康研究、护士健康研究II和卫生专业人员随访研究中的、,名女性和41,名男性的数据。

　　累计随访4,,人年，记录了例克罗恩病和例溃疡性结肠炎。诊断IBD的中位年龄为55岁。与累积平均、实证饮食炎症模式（Empiricaldietaryinflammatorypattern，EDIP）得分最低的四分位参与者相比，最高四分位的参与者患克罗恩病的风险高出51%（风险比1.51，P=0.01）。与实证饮食炎症模式评分持续较低的参与者相比，那些从低炎症潜能饮食、转变为促炎饮食，或持续摄入促炎饮食的参与者的、患克罗恩病的风险更大（风险比2.05和1.77）。相反，饮食中的炎症潜能与发生溃疡性结肠炎的风险无关。

　　结论：在对3个大型前瞻性队列的分析中，我们发现高炎症潜能的饮食模式与克罗恩病风险增加有关，但与溃疡性结肠炎无关。

《2项前瞻性队列研究：坚持地中海饮食可降低晚发克罗恩病的风险》Gut，年9月(3)

　　这2项前瞻性队列研究，共有名参与者、年龄范围45-79岁，随访17年。随访中记录了克罗恩病例，溃疡性结肠炎例。

　　改良地中海饮食依从性评分越高，克罗恩病风险越低（P=0.03），与溃疡性结肠炎无关。这种相关性不受年龄、性别、教育水平、体重指数或吸烟程度的影响。在研究中，地中海饮食依从性差的参与者患克罗恩率的比例为27%，这意味着患晚发性克罗恩病的人口归因风险为12%。

　　结论：在2项前瞻性研究中，坚持地中海饮食可以显著降低晚发克罗恩病的风险。

《前瞻性病例对照研究：抗生素的使用和IBD的发展》LancetGastroenterologyHepatology，年11月(4)

　　早期使用抗生素与儿童IBD有关，但成年人IBD的关系尚不确定调查抗生素治疗和IBD之间的关系，在一个大规模的，以人群为基础的研究。在这项前瞻性病例对照研究中，纳入了新确诊了例IBD患者（例溃疡性结肠炎，例克罗恩病，例未分类IBD），例对照组和同胞兄妹。

　　在调整了几种危险因素后，使用抗生素的患者IBD发病的风险比为1·88，溃疡性肠炎的风险比1·74，克罗恩病的风险比2·27，均有统计学意义。接受1次抗生素、2次抗生素、≥3次抗生素的IBD风险比分别为1.11、1.38和1·55，显著高于没有使用抗生素的患者。使用≥3种抗生素的人群中，溃疡性结肠炎发病风险比1·47，克罗恩病发病风险比1·64，均显著增加。当同胞兄妹作为参照组时，观察到类似的结果，但相关性减弱，≥3种抗生素时风险比1·35。

　　结论：抗生素治疗累积暴露，可能与新发IBD风险增加相关。

《基础研究：使用生物标志物识别5年内将发展为克罗恩病的患者》Gastroenterology，年7月(5)

　　研究的目的是鉴定克罗恩病和溃疡性结肠炎的，诊断前即可检测、量化的血清生物标记物。研究人员提取了例克罗恩病，例溃疡性结肠炎以及名健康个体的血清样本，测量了针对微生物的抗体（抗酿酒酵母IgA或IgG、抗大肠杆菌外膜孔蛋白C、抗CBir1、抗鞭毛蛋白2、抗鞭毛蛋白X和核周抗中性粒细胞细胞质抗体）以及个蛋白的水平。然后使用功能主成分分析来推导每个标记的时变轨迹，将其用于多变量模型来预测疾病状态，克罗恩病患者血清中上调的生物学途径是根据诊断前不同时期蛋白丰度的变化确定的。研究人员鉴定了一组51个蛋白生物标记物，预测5年内诊断克罗恩病的曲线下面积为0.76，预测1年内诊断克罗恩病的曲线下面积为0.87。

　　结论：我们鉴定了一组血清抗体和蛋白，它们可以预测患者在5年内获得高准确度的克罗恩病诊断。相比之下，我们没有确定与溃疡性结肠炎的未来诊断相关的生物标记物。

《基于人群的队列研究：溃疡性结肠炎中的结直肠癌》Lancet，年1月(6)

　　研究的目的是比较溃疡性结肠炎患者结直肠癌的发生率和死亡率的风险。这个以人群为基础的队列研究中，纳入48年间、例溃疡性结肠炎患者。

　　溃疡性结肠炎中发生结直肠癌的几率是1·29/人年，风险比1·66。溃疡性结肠炎中死于结直肠癌的几率是0·55/人年，风险比1·59。虽然溃疡性结肠炎患者发现结直肠癌时的分期较早（p0·），但是结直肠癌死亡风险仍较高（风险比1·54）。在过去5年中（-年），结直肠癌发病率和死亡率有所下降（风险比分别为1·38和1·25）。

　　结论：溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险更高、死亡风险也更高。但是随着时间的推移已显著下降，似乎仍有改进的空间。

炎症性肠病的治疗

炎症性肠病的内科治疗药物包括：（1）5-氨基水杨酸类，如柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦；（2）糖皮质激素，如泼尼松、布地奈德；（3）免疫调节剂，如硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤；（4）生物制剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗、那他珠单抗、维多珠单抗、优特克单抗。

《单中心回顾性研究：维多珠单抗治疗炎症性肠病患者的关节表现》Rheumatology，年11月(7)

　　本研究的目的是描述经维多珠单抗（Vedolizumab）治疗的IBD患者的肌肉骨骼表现，并确定危险因素。这项单中心回顾性研究中，纳入了接受维多珠单抗治疗的IBD患者共人（溃疡性结肠炎59例、克罗恩病49例和不确定结肠炎4例），91.1%患者曾接受过抗肿瘤坏死因子治疗。

　　平均11.4个月的随访后，32名患者出现35种肌肉骨骼表现，其中18种为机械性表现，17种为炎性表现。与炎症表现发生相关的、唯一因素是炎症性关节表现的病史（43.8%vs12.5%，P=0.）。

　　结论：近30%接受维多珠单抗治疗的IBD患者有肌肉骨骼表现，但只有一半是炎症性的。由于大多数患者之前接受过抗肿瘤坏死因子治疗，炎症性关节表现的发生更可能与抗肿瘤坏死因子的停用有关，而不是与维多珠单抗本身有关。

《前瞻性随机试验：在抗肿瘤坏死因子失应答时加用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病》Gut，年7月(8)

　　部分炎症性肠病的患者在使用抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)后，会出现免疫介导的失应答现象。这种情况下，通常会在不使用免疫抑制剂的情况下换一个抗肿瘤坏死因子的药物。此研究的目的是比较针对这些患者的两种治疗策略：（1）单独使用第二种抗肿瘤坏死因子（2）加用硫唑嘌呤(AZA)。在90例患者中，使用的抗肿瘤坏死因子的药物阿达木单抗或英夫利昔单抗，一半的患者加用硫唑嘌呤。单药治疗的临床失败率和药代动力学不良事件发生率显著高于联合治疗。在24个月时，单药治疗和联合治疗的无事件生存率和无不良药代动力学表现的生存率分别为22%对77%和22%对78%(两者p0.)。

　　结论：在免疫介导的失应答的情况出现时，应该在硫唑嘌呤的基础上换用第二个抗肿瘤坏死因子。

《队列研究：炎症性肠病患者免疫抑制后，预处理虚弱与感染风险增加独立相关》Gastroenterology，年7月(9)

　　感染是免疫抑制治疗炎症性肠病的重要不良事件。研究的目的是确定IBD免疫抑制后虚弱和感染风险之间的联系。这项11名IBD患者的队列研究中，名患者接受抗肿瘤坏死因子药物治疗，名患者接受免疫调节剂治疗。

　　在这个队列中，5%接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者和7%接受免疫调节剂治疗的患者2年内出现身体虚弱。虚弱的患者年龄较大、共病多，感染比例高（肿瘤坏死因子治疗19%，免疫调节剂治疗17%，P0.01）。在我们调整年龄、共病和药物后，虚弱患者感染风险增加。

　　结论：在调整年龄和共病后，IBD患者免疫抑制后的感染与虚弱有关。系统评估和改善虚弱的策略可能降低IBD患者的感染风险。

《LIR!C研究的长期随访：腹腔镜回盲肠切除术与英夫利昔单抗治疗回盲部克罗恩病》LancetGastroenterologyHepatology，年6月(10)

　　这是年发表的LIR!C试验的长期随访结果。年发表在LancetGastroenterologyHepatology上的LIR!C实验是一项多中心随机对照试验，试验结果认为对于肠道无狭窄、难治性回盲部克罗恩病的患者而言，腹腔镜下回盲肠切除术是一种经济有效的治疗方法，患者的生活质量与长期使用英夫利昔单抗相似。英夫利昔单抗是一类抗肿瘤坏死因子阻断剂，目前用于治疗中重度克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

　　本文继续随访LIR!C实验入组的患者，中位随访63个月。在手术组69例患者中，26%因疾病需要再次开始英夫利昔单抗治疗，无一例需要二次手术；42%患者不需要额外药物治疗。在英夫利昔单抗治疗组中，48%在随访过程中接受了外科手术，其余34患者维持、切换或升级了抗肿瘤坏死因子治疗。这些发现进一步支持传统治疗无效的局限性末段回肠炎的克罗恩病患者（受影响节段≤40cm）接受腹腔镜治疗。

胃肠道肿瘤的无创检测

《SCRUMI-JapanGOZILA研究：循环肿瘤DNA测序在晚期胃肠道肿瘤中的临床应用》NatureMedicine，年10月(11)

　　全面的基因组图谱使晚期实体肿瘤的基因组生物标志物检测成为可能。这项研究的目的是评估循环肿瘤DNA（ctDNA）肿瘤基因分型的意义，研究使用名晚期胃肠道癌症患者的登记数据。

　　与组织基因分型相比，ctDNA基因分型显著缩短了筛查时间（11天vs33天，P0.），提高了试验登记率（9.5%vs4.1%，P0.），且不影响治疗效果。研究还描述了大约0例、晚期胃肠道癌症患者的、ctDNA克隆结构，指出了许多可靶向治疗的、致癌驱动基因，作为未来研发的的候选基因。

　　结论：ctDNA基因分型有潜力加速精准医疗的创新。

《基础研究：一种新型粪便囊梭状芽胞杆菌标记物，用于结直肠腺瘤和癌症的无创诊断》Gut，年9月(12)

　　在这项香港中医院合作的研究中，鉴定了诊断腺瘤的新型粪便细菌标记物。研究纳入了例结直肠癌患者、例腺瘤患者和例健康对照。

　　基因组分析发现，腺瘤患者中，毛螺菌（Lachnoclostridiumsp.）标志物m3、具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，Fn）和哈氏梭菌（Clostridiumhathewayi，Ch）显著富集。粪便m3和具核梭杆菌从正常人到腺瘤、到结直肠癌显著逐渐升高（p0.，单因素方差分析呈线性趋势）。粪便m3在区分腺瘤和健康对照组方面优于具核梭杆菌（m3的曲线下面积=0.，具核梭杆菌的曲线下面积=0.,p=0.09），而具核梭杆菌在诊断结直肠癌方面更优秀（具核梭杆菌的曲线下面积=0.vsm3的曲线下面积=0.,p0.)。m3和具核梭杆菌诊断腺瘤的特异性均为78.5%，敏感性分别为48.3%和33.8%；结直肠癌的敏感性分别为62.1%和77.8%。在接受粪便免疫化学试验的亚组中，m3在检测腺瘤方面显著优于粪便免疫化学检查：m3对非晚期和晚期腺瘤的敏感性分别为44.2%和50.8%，特异性为79.6%；而粪便免疫化学检查对非晚期和晚期腺瘤的敏感性分别为0%和16.1%，特异性为98.5%。联合粪便免疫化学检查，使m3对晚期腺瘤的敏感性提高到56.8%；m3联合具核梭杆菌、哈氏梭菌、卡拉斯拟杆菌和粪便免疫化学检查，结直肠癌的准确性最佳（特异性为81.2%，敏感性为93.8%)。

　　结论:本研究为结直肠腺瘤的无创诊断提供了一种新的细菌标记物。

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