慢性炎症性疾病（如炎症性肠病，IBD）是由于免疫反应失调、细胞因子/趋化因子异常分泌以及肠道屏障和微生物群的改变所引起的。在IBD中，肠道菌群释放肠毒素，从而增加肠粘膜的通透性，导致由有害细菌入侵和肠上皮细胞受损引起的肠道炎症状态。在溃疡性结肠炎（UC）患者中，上皮细胞和粘膜巨噬细胞中的NFκB被激活，从而增强了一系列NFκB调节的细胞因子（包括TNFα、IL-1和IL-6）的分泌。由于诱发炎症激活的周期性循环，IBD患者被证明更容易受到细胞因子风暴综合征和癌症发生的影响。这是由于极度活跃的NFκB依赖性细胞因子分泌引发的免疫细胞过度增殖和过度组织损伤，从而导致新的癌症突变的积累。

NFκB的调控因子很多，包括激酶、泛素连接酶和miRNAs。其中一些已被确定为潜在的治疗靶标。但是，只有约1％-2％的人类基因组编码蛋白质，而75％-90％转录成非编码RNAs。迄今为止，尚未发现激活、调整或关闭NFκB活性的关键调控因子。长链非编码RNAs（lncRNAs）构成了哺乳动物基因组这种“猖獗”转录本的大部分。

近日，国际知名的胃肠病学和肝病杂志Gut（IF19.）在线发表了题为NAIL:anevolutionarilyconservedlncRNAessentialforlicensingcoordinatedactivationofp38andNFκBincolitis的研究论文。报道了一个新发现的、进化保守的lncRNANAIL，其表达与NFκB活性高度相关，并揭示该lncRNA可作为IBD和其他炎症性疾病的生物标志物和治疗靶标。

为了鉴定NFκB直接和特异性调控的lncRNAs，研究人员对不同时间点TNF65处理的野生型（WT）、p65-/-和Ikkβ-/-小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）进行了RNA-Seq。结果筛选出一个新的、进化上保守的lncRNAGm，其人类同源物是loc，两者均被NFκB的p65亚基显著且特异性地激活。

图1.鉴定NFκB信号通路调节的lncRNAs

研究人员将此未注释的lncRNA命名为NFκB相关免疫调节长链非编码RNANAIL。hNAIL在包括UC在内的许多人类炎症性疾病中上调。为了模拟NAIL的功能，研究人员删除了小鼠NAIL（mNAIL）近端启动子中的两个保守的NFκB位点，并生成了一个NAIL基因对NFκB依赖性激活无反应的小鼠模型（mNAILΔNFκB）。mNAILΔNFκB小鼠表现出NFκB靶标的表达降低，以及结肠炎减少。

图2.mNAILΔNFκB小鼠表现出NFκB激活和炎症的减少

进一步的研究发现，NAIL通过螯合和使Wip1（一种已知的促炎性p38激酶和NFκB亚基p65负调节因子）失活来调节炎症。Wip1失活可导致p38的协同激活和NFκB的共价修饰，这对于其在特定靶标上的全基因组占有率至关重要。此外，NAIL能够协调p38和NFκB共激活反应，从而导致前体细胞分化为骨髓中未成熟的髓样细胞，巨噬细胞募集到炎症区域，并在结肠炎中表达炎症基因。这些结果首次证明lncRNAs可以直接调节磷酸酶对其底物的可及性，这对炎症具有重要的影响。

图3.结肠炎模型中，NAIL存在的情况下，以一种及时的方式协调p38和p65的激活

总之，本研究表明NAIL直接调节结肠炎的发生和发展，其表达与NFκB活性高度相关，这使其成为IBD和其他炎症相关疾病的生物标志物和治疗靶标的理想候选者。

锐博生物可提供lncRNA测序、lncRNAqRT-PCR试剂盒与引物、FISH探针试剂盒、ChIRP探针、SmartSilencer、细胞/动物水平siRNA或ASO、lncRNA过表达载体构建、CRISPR基因编辑等产品或服务，欢迎咨询和订购！

原文链接：

转载注明： http://ww.hwoaa.com/jcybj/12296.html

• 上一篇文章： 临床试验年11月最新临床试验
• 下一篇文章： 没有了